新冠肺炎的完整结构图由受访者提供
图片由视觉中国提供
“希望大家都能好好看看。想想新冠肺炎的演变，确实给了人们很多启示。”9月19日，在一场学术研讨会上，“人民英雄”国家荣誉称号获得者、中国工程院院士张伯礼展示了新型冠状病毒的完整结构图。
这是什么样的照片？能为它赢得张伯礼院士的召唤。不止如此，据报道，这项研究得到了中国科学院院士史、中国工程院院士的大力支持，并得到了美国普林斯顿大学教授的敦促，“不要找借口，三天必须完成论文”。
9月20日，《科技日报》记者前往清华大学结构生物学高技术创新中心研究员李赛，一探究竟。
对整个病毒做“CT”，从里到外看清楚
《细胞》年9月15日，由李赛团队和新冠病毒最新消息李兰娟院士团队完成的研究论文《新冠病毒的分子结构》在网上发表。他们通过冷冻电子显微镜断层扫描清晰地看到了新冠肺炎。
冷冻电镜，结构分析，听到这两个关键词，科技粉可能会觉得它已经火了很多年了，但是还能发现什么新的东西，那就是用不同的材料再做一次？
然而，新技术的发展总能让人直呼“知识贫乏限制想象力！”
“我们把新冠肺炎放在冷冻的电子显微镜下，每旋转3圈拍一张照片，一共拍了41张照片，然后进行立体重建。”李赛告诉《科技日报》记者，每次旋转都必须与前一次高度一致，稍有横向偏差就很难达到高精度。
这种分布式拍摄方式与医学CT成像原理类似，只是前者采用电子衍射成像，后者采用X射线衍射成像。
俗话说“当你知道你的脸，你不知道你的心”。李赛坚持分析病毒的“心脏”。团队在病毒内部“闪出一个火把”，穿过胶囊，直接击中内层的RNA和缠绕结构，展示了迄今为止新冠肺炎最完整的影像。
分析数据画出新冠肺炎的“公众脸”
2018年，原本在英国牛津大学工作的李赛回到中国，在清华大学工作，成立了自己的实验室。在此之前，李赛已经看到并分析了毒性更强的第4类病毒，并使许多第3类病毒露出了它们的真面目，包括可怕的沙拉病毒和裂谷热病毒。
当新冠肺炎来袭时，李赛坐不住了。他通过史联系了在武汉抗疫一线的，希望获得灭活的提供电镜研究。李兰娟院士立即安排团队与李赛连线。通过对多聚甲醛的严格灭活，虽然新冠肺炎“死了”，他仍然可以保持他原来的样子活着。随后，灭活病毒通过严格程序进入清华大学实验室。
感染病毒株后，李赛和他的团队每周工作超过120小时。4月，团队成功采集了两批高质量的冷冻电镜断层图像数据。
病毒数以千计，病毒的核心特征是什么？当研究进入计算分析阶段，即利用亚断层图像平均法获得高分辨率结构时，需要对病毒进行重构，并聚集核心特征，绘制出新冠肺炎的“公众脸”。
2300个病毒的三维图像中，哪些刺突蛋白最具代表性？李赛和他的团队开始手工采摘，这是一件具有“工匠”特征的作品。凭借过去研究人员在其他病毒研究中积累的经验，选择了病毒表面的5万个刺突蛋白进行下一步的蛋白分析。
经过整体和局部的综合分析，新冠肺炎的“狡猾”本质揭示了——表面的刺突蛋白非常少，平均不到30个，但可以自由行走和旋转。
“在人类认知范围内，我第一次看到这样的荚膜病毒。”李赛说，蛋白质旋转的特性允许新冠肺炎在攻击细胞时自由调整其方向并与受体结合。“两全其美”的特点使其极具感染力。
锁定骨架蛋白破解病毒攻击宿主的策略
遗传物质决定了生物的特征。冠状病毒拥有所有已知核糖核酸病毒中最长的核糖核酸，有近30，000个核苷酸。是怎么做到的？李赛的团队将注意力转向了含有核糖核酸的骨架蛋白。
“这些领域以前没有研究过。”李赛说，重塑RNP没有可能的期待和借鉴。他带着学生在2万种核糖核蛋白中“寻宝”。“大部分都需要我亲自挑选，因为我们对内部蛋白的了解太少，这些蛋白就像病毒中的一串葡萄一样挤在一起，必须高精度区分，以免误圈其他蛋白。”李赛说。
新冠肺炎胶囊中的蛋白质组越来越清晰，显示出“巢中卵”的结构。在新冠肺炎的“老窝”里，超长的RNA被紧紧缠绕，蛋白质为RNA的骨架提供了极强的规整感。它们以六边形“鸟巢”的方式靠着囊膜排列，在球体中心呈正四面体“金字塔形”。这样，新冠肺炎不仅能把核酸长100倍地注入自己的身体，还能迎接不可预测的外部挑战。
“核蛋白的规则排列有助于容纳超长RNA；当病毒攻击宿主时，它可以有序地释放RNA，而不会受到破坏。”李赛说，当它们攻击宿主时，它们可以进化成旋转的线轴，高速输出并感染新的宿主。
结构数据的全球共享有助于开发更高效的疫苗
对新冠肺炎知之甚少。正因为如此，学术界对同一个问题往往有不同的答案。比如3月，《科学》杂志发表了一篇名为中和抗体对新冠肺炎有很强的中和能力的文章。然而，其他团队后来发现，对活病毒没有中和作用。
为什么研究结果相互矛盾？最初，前者的中和试验使用体外重组病毒蛋白，而后者使用活病毒。
“新冠肺炎的高精度完整结构图显示，它的表面蛋白会‘变脸’:有时暴露于抗原，有时对抗原隐藏
藏状态，有时还会处于与膜融合的状态。体外重组只有模仿出它的‘变脸’才能揭示其作用规律。”李赛说。李赛团队的研究还为之前的研究做了纠偏和补充。例如，今年3月对外公布的第一张新冠病毒的冷冻电镜照片中，病毒的刺突蛋白几乎全是针状的。
“这可能是由于对活病毒的灭活处理破坏了病毒本身的蛋白结构，使其S1亚基脱落，S2亚基发生了向与膜融合状态的构象变化。”李赛说。
高精度病毒完整结构图有助于人类开发出更高效的疫苗。“现在用的灭活疫苗的灭活方法可能无法给病毒的刺突蛋白留下‘全尸’，这理论上会影响其激发中和抗体的有效性。”李赛说，这些都是可以更深入研究的工作。
李赛团队已将新冠病毒高清三维结构上传至结构生物学的数据库EMDB（），供全球科学家免费下载，助力科普教育、科学研究、疫苗开发等工作。
责任编辑：魏捷
新冠症状出现前后病毒传播力最强
众所周知，新冠肺炎的传染性很强，但是它的传播能力什么时候最强还不得而知。现在，科学家已经揭示了答案。美国科学家在最新一期的《美国医学会杂志》中写道，他们的新研究发现，感染新冠肺炎病毒的人在发病前两天和发病后三天的传染性最强，如果无症状感染者扩散，接触者更有可能成为无症状感染者。
波士顿大学公共卫生学院流行病学助理教授莱昂纳多马丁内斯(Leonardo Martinez)表示：“此前，科学家们使用病毒载量来间接衡量传染性，但我们希望通过观察密切接触者中的继发病例，来确认以往研究的结果是否能够得到证实。这些研究表明，在症状出现前几天和出现后几天，新冠肺炎病毒最容易传播。”
从2020年1月到2020年8月，Martinez等人跟踪研究了新冠肺炎大约9000名密切接触者。“密切接触”包括家庭接触(定义为住在同一屋檐下或一起吃饭的人)、同事、医院环境中的人、乘坐共享汽车的乘客。研究人员在感染者新冠肺炎检测呈阳性后，对其进行了至少90天的监测，以区分无症状患者和症状出现前的患者。
研究表明，被确定为原发病例的人中，89%有轻度或中度症状，只有11%没有症状，也没有人出现严重症状。与其他密切接触者相比，原发病例的家庭成员和在时间接触原发病例一次以上的人感染病毒的可能性更大。然而，如果不考虑这些风险因素，密切接触者如果在症状出现前两天或后三天接触原发病例，更有可能感染新冠肺炎病毒。
马丁内斯说：“我们的研究结果表明，接触原发病例的时机对传播非常重要，这进一步证明，在有人感到不舒服后，迅速发现并隔离是控制疫情的关键一步。”
此外，与轻中度症状的个体相比，无症状原发个体将新冠状病毒传播给密切接触者的可能性较小，但如果传播，接触者出现明显症状的可能性较小。马丁内斯说：“这项研究强调了接种疫苗的必要性，这可以降低感染新冠肺炎病毒的人的严重程度。”
(责任编辑：岳泉)
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