文|钱
编者按：连日来，“魏则西事件”持续发酵，针对百度、莆田系的声讨声此起彼伏。魏则西采用的DC-CIK疗法也属于肿瘤免疫治疗。有人声称免疫疗法“杀死”了魏泽熙，甚至有人已经开始抵制肿瘤免疫疗法。事实上，直流CIK疗法属于肿瘤免疫疗法的一种。事实上，任何一种利用患者自身免疫系统杀伤或抑制肿瘤细胞的疗法都可以称为“肿瘤免疫疗法”，比如比较流行的CAR-T疗法和PD-1单克隆抗体。
那么，目前肿瘤免疫治疗的研究现状如何？肿瘤免疫疗法能帮助人类战胜癌症吗？
4月27日，上海细胞治疗集团总裁钱教授分享了免疫治疗的前沿现状。贝壳学会再次发表这篇文章，希望大家能对肿瘤免疫治疗有更全面的认识，不要让免疫治疗本身因为“人为灾难”而成为“躺枪”的对象。以下是文章的正文：
免疫细胞疗法已经开始被全球医学界和科学界所认可
十年间，60%的肿瘤已经消退。我们为什么要提出这样的目标？这个目标给很多人的印象是不可靠，是不可能实现的计划。很多医生，甚至一些科学家，都认为肿瘤太复杂了，研究的越多越复杂。癌细胞经常出现，数百、数千甚至数千个基因发生突变。在同一种癌症中，即使在同一患者的不同癌细胞中，基因突变也会有很大的不同。通常，癌症患者可能有几个甚至几十个癌症起始基因或癌症关键基因。如此复杂的基因突变和相互关系，让很多科学家和医生悲观地认为，他们永远看不到癌症治愈的时刻，甚至我们的下一代也看不到癌症治愈的希望。
幸运的是，免疫细胞医学的快速发展给我们带来了一个以新的方式思考这个问题的机会。事实上，我们不需要知道是什么原因或基因导致癌症。我们只需要知道癌细胞和正常细胞的区别，让免疫细胞攻击这种区别。
现在，研究癌细胞和正常细胞的区别相对简单。通过第二代基因测序对两者的全外显子和全转录组进行测序，可以找出癌细胞突变产生的新抗原，甚至知道哪一个是最早突变产生的新抗原。这些突变可能存在于所有癌细胞中，但不存在于正常细胞中，而正常细胞是癌症的特异性抗原。通过转录组测序，我们还发现癌细胞表达高，而正常细胞表达非常低或几乎没有癌症相关抗原。
想象一下，如果针对这些新抗原发起有效的免疫攻击，就有可能治愈癌症。在血液肿瘤中，由于它们是可移动的，免疫抑制和营养抑制相对较低，所以这种治疗会非常有效。但在实体肿瘤(即癌症)中，癌症组织由免疫抑制转化为免疫战场并不容易，需要克服免疫抑制和营养抑制的局部微环境，才能成为免疫战场。如果我们能克服这些问题，免疫疗法完全有可能治愈癌症。
最近，许多美国科学家乐观地认为，未来十年60%-90%的癌症将被治愈。我们提出60%的癌症将在未来十年消退，这应该是一个相对保守的目标。因为未来十年会发生很多变化，免疫治疗也会。我们真的不知道未来十年会走多远。
长期以来，免疫治疗的概念受到广泛青睐，但临床疗效一直不理想。因此，免疫疗法一直在梦境和骗局之间徘徊。直到2013年，多项临床结果显示其疗效明显，得到广泛认可。
严格来说，2015年是免疫治疗的元年，越来越多的医生和科学家开始认可免疫治疗领域。在这里，我给大家发几张图，看看现在癌症免疫治疗有多火热。
三把剑将给中国的癌症患者带来好消息
目前，全球癌症免疫治疗主要包括以下三个方面：1。针对新抗原的特异性T细胞疗法；2.以基因修饰为核心的CAR-T和TCR-T免疫细胞疗法；3.免疫检查点抗体疗法。这三个方面，越是后期，越是朝着医药研发的方向发展，越是这样，越像是一门医学技术。
先说关注最高的抗体，它的理论基础是肿瘤组织周围有针对癌细胞的特异性T细胞。因为它不能起到免疫抑制的作用，一旦这种抑制状态解决，肿瘤就可以治愈。因此，针对PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIM3、LAG3的抗体被广泛应用于研究和临床实验中，当然针对PD-1、PD-L1、CTLA-4的抗体最多。国际上已经进行了大量的临床试验，针对PD1和CTLA-4的抗体已经被批准上市。
国内多家公司在这一领域进行了研究，如恒瑞、信达、君实、百济神州、嘉禾生物等。已经批准进行临床试验或将很快批准进行临床试验。但是这种抗体疗法有两个问题：(1)价格昂贵，PD-1每年15万美元。中国人买得起吗？(2)更大的问题是这种治疗是牺牲全身免疫平衡来换取肿瘤局部免疫抑制的缓解。本来对于一个患者来说，最好是在癌症局部彻底解除免疫抑制，越彻底越好。最好将PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIM3、LAG3抗体和IDO抑制剂一起靶向，让局部肿瘤成为免疫战场，就像把肿瘤微环境变成移植排斥反应一样，肯定可以根除非常大的肿瘤。例如，根据发表在《新英格兰杂志》上的文章，PD1联合CTLA-4抗体可以使大肿瘤在三周内消失。(见图)
然而，使用这些多重免疫检查点抗体可能会打破全身免疫平衡，如间质性肺炎、急性肝损伤甚至死亡。因此，最好的方法是局部改变肿瘤微环境，不影响全身平衡
。为此，我们应用能有效趋化到肿瘤组织的特异性T细胞,如肿瘤浸润T细胞(TIL）、外周血中分离PD1或阳性的T细胞或者通过DC来诱导特异性T细胞来表达PD-1、CTLA-4等抗体，由于这种T细胞能够很快到肿瘤位置去，在肿瘤局部高水平表达这些抗体。从理论上讲，它既能解除肿瘤局部免疫抑制状态，又在肿瘤局部输入了大量肿瘤特异性T细胞，这种治疗方法犹如武侠小说中的“倚天剑”，既有细胞杀伤又有抗体作用，疗效应该会大幅度提高，且副作用比较小，而且可以表达多种抗体，这种方案应比国际上用将PD1基因敲除更加有效，T细胞分泌的PD1抗体不仅作用自己免疫细胞，还能唤起肿瘤组织内的免疫细胞，从而产生群集效应。这种优势大家一听就明白，但问题是T细胞要表达高浓度的抗体是一件非常不容易的事情。要使抗体达到治疗浓度几乎不可能，我们经过多年的探索，也申请了大量专利技术，采用了非病毒载体转座子技术，能够在多个位点上整合，使抗体表达水平达到产生疗效的浓度，并已经开始进行临床试验，希望通过局部表达多种免疫检查点抗体，使肿瘤局部成为免疫战场。第二个来讲CAR-T及TCR-T，这个领域国际上非常热，但主要是在血液肿瘤，疗效也非常好。在急性B淋巴细胞白血病中，对于所有治疗都无效的病人仍有90-94%的疗效，在淋巴癌中有80%的有效率，从而引起广泛的关注。
国内也有很多公司或医院也在研发这种技术，国内除了做血液病治疗也用于很多实体瘤治疗。
下面我把CAR-T技术分解一下：CAR-T包括
（1）靶点，这方面专利多数己过期，所以大家都可以研发了；
（2）与靶点结合的单链抗体，由于这单链抗体结合力不要太高，只要5×10-8-5×10-9就可以了，要寻找到这样的单链抗体并不算太难，只要有一定规模的公司或研究机构就可以在抗体库中寻找到这些靶点的单链抗体，目前很多中国公司或研究机构都会有申请或拥有这样的抗体专利，这也是很多中国公司或研究机构声称拥了多项CAR-T专利的核心；
（3）跨膜区与胞内区，所有CAR-T的差别不大，这些都是美国的专利，中国的公司及研究机制很难绕得过这些专利；
（4）刹车及安全开关，HSV-TK、、靶向双阳性细胞的双CAR、分别靶向肿瘤细胞和正常细胞的双CAR系统：CAR+iCAR、应用小分子将CAR-T激活元件与CID融合表达实现精准调控CAR-T系统，这几种方法各有优劣性,我们在这方面有两个专利，将抗体结合小肽放入单链抗体中作为开关，另外，我们很早就申请了将二条信号分开的双CAR专利。
（5）转染技术，国际上常用的慢病毒载体系统,实验室规模(即用于几十例病人规模)难度并不大,但要进行大规模临床应用时会有一定难度，我们采用自主研发的非病毒载体特殊的转座子系统，我们系统的转染率及表达量都高于慢病毒载体系统，非常容易质量控制及规模化生产，更为重要的是我们系统包含基因的容量大大高于慢病毒载体，因此一次同时插入多个CAR及其他基因。
目前国内的CAR-T做得非常热闹及繁荣，会产生一些疗效,也受得资本市场的热捧。目前CAR-T多采用在美国第二代CAR-T基础进行仿制，无论讲的是第三代或者第四代，其核心问题都无法绕过第二代CAR-T的专利。由于CAR-T技术比较简单，并没有超过CIK技术难度多少，只要有一定规模的公司或研究机构都可以很快地完成多个CAR-T的研发。如果国家对于这个领域不进行管控，相信未来会有几百家甚至上千家创新型企业声称拥有CAR-T专利技术，这些专利技术多数应是结合各种靶点的独特单链抗体而形成的CAR-T。然而，无论在中国CAR-T多么热闹，但是一经形成规模产品，必然面临需要美国第二代CAR-T的专利的授权及大规模临床应用转染系统如慢病毒载体临床级的生产技术，这是一个被别人卡住脖子的研发，风险比较大。我们正在开发能完全绕过第二代CAR-T技术的产品，这种技术的疗效将明显优于CAR-T技术，希望在今年底应用于临床。CAR-T好像“玄铁剑”一样疗效显著，但也有可能出现细胞因子风暴或误杀正常细胞，必须要很好的控制，我们新一代技术应可以非常好的实现。
精准新抗原的T细胞，这种非转基因的T细胞也有一定的前景，我们与周向军教授的源正细胞研究得比较多。这种技术单独应用，只能在残留肿瘤细胞才会比较有效，如手术后防复发。对于广泛转移的肿瘤治疗，它需要联合放、化疗或免疫检查点抗体才能产生疗效。这种技术犹如“六脉神剑”，非常准确打击穴位，六脉神剑需要非常强的内力，也就是需要激活T细胞的能力非常强，我们的新型小分子诱导DC成熟明显高于国际上常规诱导方案，使T细胞活化能力大幅度增强。
目前，我们上海细胞治疗集团是正在研究“三剑合一”的“白泽剑”。
我们的中短期目标是以疗效为目的的整合国际上的优势技术，并进行多个技术改进，这就是“白泽剑”：
（1）我们新一代CAR-T；
（2）表达免疫检查点抗体PD1、PDL1、、TIM3等；
（3）精准免疫细胞的TCR及趋化因子受体，能趋化到肿瘤位置，并能进入肿瘤内部；
（4）能高水平表达、高效转染的非病毒载体特殊的转座子系统，希望能使60%的肿瘤消褪。
我们的长期目标是寻找到完全创新的靶点及技术，简单而言，建立多个免疫细胞治疗非常有效的病人治疗前后Fab库，通过基因测序寻找到特异性的Fab文库及作用靶点等。
我们上海细胞治疗集团以技术突破为核心的创新模式，正在形成核心专利及专利家族是企业的核保护伞。
细胞免疫治疗临床案例分享
最后，跟大家分享一下我们最近的两个临床案例：
案例1：
患者4年前行宫颈癌根治术，术后病理提示中分化鳞状细胞癌，浸润至外膜，累积阴道穹隆，累积神经，见脉管癌栓，淋巴结转移，3年前出现复发，术后行多次放化疗，效果不佳，2015-11-26胸部CT提示：两肺多发、纵膈、左肺门、左锁骨上，两侧腋下多发淋巴结转移。一般情况较差，PS评分3分，疼痛评分6分。
2016-01-21行CAT-T细胞治疗；2016-03-12行第二次CAR-T细胞治疗。回输后出现一过性寒颤、高热，体温最高39度，体温持续30分后逐步下降至正常，余无明显不适。未经其它任何抗肿瘤治疗。目前情况，经过CAT-T细胞治疗后，患者一般情况改善，肿瘤指标恢复正常，肿瘤明显缩小，疼痛显著减轻，目前PS评分1分，疼痛评分1分
案例2：
患者2015年8月1日发现右肝实性占位（）伴有门静脉栓子，2015-8-10先行门静脉右支栓塞术，并2015-9-10日行右半肝切除术，术后病理提示：肝细胞癌，粗梁型，III级。术后继续行抗病毒治疗，但患者很快出现复发，2015-11-19行肝脏MRI提示：肝内多发转移。
2015-10-21行精准T细胞+PD1治疗，回输后患者出现寒颤、高热，术后1月患者出现胆红素、转氨酶明显增高，总胆红素最高，给于对症处理后恢复正常，未经任何其它抗肿瘤治疗。目前情况，患者肿瘤指标恢复正常，肝内转移瘤消失。
文｜钱其军
钱其军，男，1964年9月出生，浙江嵊州人。医学博士，教授，博士研究生导师。现任第二军医大学肿瘤生物治疗诊治中心主任，第二军医大学东方肝胆外科医院肿瘤生物治疗科主任及病毒及基因治疗实验室主任，上海细胞治疗研究院院长，上海细胞治疗工程技术研究中心主任，上海吴孟超肿瘤医学中心执行主任，上海细胞治疗工程技术研究中心集团总裁。2009年国家杰出青年基金资助,2009年上海市领军人才，2010年上海市优秀学科带头人，中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员兼秘书长，中国研究型医院学会生物治疗专业委员会副主任委员，中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专业委员会副主任委员，中国医师协会肿瘤防治规范化培训工作委员会常务委员，中国医药生物技术协会基因治疗分会常务委员及临床应用专业委员会常委。
本文根据作者在贝壳说（BioShow）上的分享整理
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